מאת פרופ׳ דרור שובל, מנהל המרכז למחלות מעי דלקתיות, מ״מ מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה, תזונה ומחלות כבד, מרכז רפואי שניידר לרפואת ילדים
קרוהן וקוליטיס כיבית הן מחלות כרוניות המתאפיינות בדלקת של מערכת העיכול. קרוהן יכולה לערב כל חלק במערכת העיכול ולגרום לדלקת עמוקה שמערבת את כל שכבות המעי, ולעיתים מלווה סיבוכים כמו היצרויות או פיסטולות, בעוד קוליטיס כיבית מוגבלת למעי הגס ומתבטאת בדלקת שטחית יותר. התסמינים כוללים כאבי בטן, שלשולים, ירידה במשקל ולעיתים האטה בגדילה בילדים. בעשורים האחרונים נרשמה עלייה משמעותית בשכיחות המחלות הללו ברחבי העולם, כולל בקרב ילדים, תופעה שמדגישה עד כמה מדובר באתגר רפואי הולך וגדל .כיום בישראל חיים כ-70,000 מטופלים עם קרוהן וקוליטיס, וההערכה שתוך כ-5 שנים מספרם יעלה למעל 100,000. הטיפול במחלות אלה התקדם מאוד וכולל תרופות נוגדות דלקת, טיפולים ביולוגיים מתקדמים לצד התערבויות תזונתיות בחלק מהמקרים. למרות פיתוחים אלו, לא כל החולים מגיבים לטיפול, וחלקם אף מאבדים את התגובה לאורך זמן. מצב זה מעלה שאלה בסיסית: האם כל החולים באמת סובלים מאותה מחלה?
התשובה, כפי שמתחוור כיום, היא שלא. מחלות מעי דלקתיות אינן מחלה אחת, אלא קבוצה של מצבים שונים המתבטאים באופן דומה. כיום קיימת הבנה עמוקה יותר של המנגנונים שמובילים להתפתחות מחלות מעי דלקתיות. מדובר בתגובה חיסונית לא מבוקרת של הגוף כלפי חיידקי המעי, המתרחשת אצל אנשים עם רקע גנטי מסוים, ובשילוב גורמים סביבתיים, למשל תזונה מודרנית הכוללת מזונות אולטרה־מעובדים. במקום לשמור על איזון, מערכת החיסון נכנסת לפעילות יתר ותוקפת את רירית המעי, וכתוצאה מכך נגרמים הנזק לרקמה והתסמינים האופייניים למחלה.
בשני העשורים האחרונים הושקע מאמץ מחקרי נרחב בפענוח המרכיב הגנטי של מחלות אלו, והולכת ומתבררת התמונה שלפיה הגנים שלנו משפיעים על הדרך שבה הגוף מגיב לסביבה, ולעיתים גם על הסיכון להתפתחות המחלה. במהלך השנים זוהו מעל 300 שינויים גנטיים עדינים, המכונים single nucleotide polymorphisimsי(SNPs), אשר מעלים את הסיכון לפתח מחלות מעי דלקתיות. לדוגמה, כאשר קיימים שינויים גנטיים מסוג זה במסלול האוטפוג׳י, מנגנון שמאפשר לתאים לפנות חיידקים בצורה תקינה, נפגעת היכולת לשמור על איזון עם חיידקי המעי, מה שעלול להגביר את הנטייה להתפתחות מחלת קרוהן. עם זאת, חשוב להדגיש כי שינויים אלה אינם גורמים באופן ישיר למחלת מעי דלקתית. אנשים רבים נושאים אותם מבלי לחלות כלל. כלומר, הגנטיקה במקרים אלה משמשת כרקע או נטייה, אך אינה מספקת הסבר מלא להופעת המחלה ואינה מאפשרת לחזות בוודאות מי יפתח מחלה ומי לא.
לעומת זאת, קיימת קבוצה קטנה אך חשובה של חולים שבהם המחלה נגרמת כתוצאה משינוי גנטי יחיד ומשמעותי המשפיע ישירות על מערכת החיסון או על תפקוד המעי. מצבים אלו מכונים מחלות מעי דלקתיות מונוגניות. מחלות אלו נדירות מאד, אך ההשלכות של איתורם גדולות, משום שהן מחייבות גישה אבחנתית וטיפולית שונה לחלוטין. אחד המאפיינים הבולטים של מחלות מונוגניות הוא גיל הופעה צעיר מאוד. כאשר המחלה מופיעה בילדים קטנים, במיוחד מתחת לגיל שש, מצב המכונה very early-onset inflammatory bowel disease, עולה הסבירות שמדובר בגורם גנטי משמעותי. ככל שהגיל צעיר יותר, כך עולה הסיכוי שהמחלה אינה “קלאסית” אלא נובעת מפגם גנטי ספציפי. מחקר מבית החולים לילדים בטורונטו שפורסם בשנת 2020 בעיתון Gastroenterology הדגים כי בקרב כ-1000 ילדים עם מחלות מעי דלקתיות, מחלה מונוגנית נמצאה ב-2.8% מכלל המטופלים עד גיל 18, ובשכיחות גבוהה יותר של כ־7.8% בילדים מתחת לגיל 6. אם מסתכלים על ילדים יותר צעירים, ובמיוחד אלו שאצלם המחלה מופיעה מתחת לגיל שנתיים, ניתן לאתר מחלה גנטית באחוזים יותר גבוהים, שמגיעים ל-30-40% בחלק מהדיווחים.
חשוב להדגיש שהתופעה אינה מוגבלת רק לילדים צעירים, וגם במבוגרים יותר ניתן לעיתים רחוקות לזהות מחלות מונוגנית, אם כי בשכיחות נמוכה יותר. מחקר עדכני שפורסם בכתב העת New England Journal of Medicine הראה כי גם בקרב מבוגרים עם קרוהן וקוליטיס ניתן לזהות אבחנה גנטית בכ-1% מהמקרים. למרות הביקורת על המאמר בקרב עמיתים שלא כל הממצאים הגנטים בהכרח קשורים להתפתחות המחלה, ממצא זה מחזק את ההבנה שגם כאשר המחלה מאובחנת בגיל מאוחר, ייתכן שבחלק מהמקרים קיים מנגנון ביולוגי ייחודי שמבדיל אותם משאר החולים, ולעיתים גם מסביר תגובה שונה לטיפולים המקובלים.
השאלה החשובה היא מתי לחשוד במחלה מונוגנית, שכן ברוב המקרים מדובר במחלה “רגילה”, אך ישנם סימנים שצריכים להדליק “נורה אדומה”, כולל הופעת המחלה בגיל צעיר מאוד (במיוחד מתחת לגיל שנתיים) ומהלך מחלה לא טיפוסי או קשה הכולל כישלון של מספר טיפולים מתקדמים. בנוסף, ממצאים כמו זיהומים חוזרים או זיהומים לא שגרתיים, מחלות אוטואימוניות נלוות או מעורבות של מערכות נוספות יכולים להעיד על פגם חיסוני בסיסי ולהעלות חשד למחלה מונוגנית . במקרים כאלה, יש מקום לשקול בירור גנטי מקיף, וכאן נכנסת לתמונה מהפכה טכנולוגית של ממש. בדיקות ריצוף גנטי מתקדמות מאפשרות כיום לבחון את הדנ״א, החומר הגנטי, ולזהות שינויים גנטיים נדירים. קיימות מספר שיטות, החל מפאנלים ממוקדים של גנים ידועים ועד ריצוף מלא של כל הגנום. בדיקות אלו הפכו בשנים האחרונות לנגישות יותר, מדויקות יותר ומהירות יותר, והן משתלבות בהדרגה בעבודה הקלינית.
החשיבות של אבחון גנטי מדויק אינה רק תיאורטית, אלא יכולה להשפיע מהותית על אופן הטיפול. כאשר מזוהה מחלה מונוגנית, ניתן להתאים טיפול שמכוון בדיוק למנגנון הפגוע, כשבמקרים מסוימים מדובר בתרופות ספציפיות שאינן מתאימות למקרים ה״רגילים״ של קרוהן וקוליטיס, ובמקרים אחרים, בטיפולים מתקדמים יותר כמו השתלת מח עצם, שיכולה במקרים מסוימים להביא לריפוי מלא של המחלה. דוגמא אופיינית שמוכרת גם בישראל היא חסר בקולטן לחלבון בשל IL-10. ילדים אלו מפתחים מחלה דמויית קרוהן בחודשים הראשונים לחיים, שלא מגיבים לטיפולים הרגילים הניתנים במחלות מעי דלקתיות. בנוסף, חולים אלו נמצאים גם בסיכון מוגבר לפתח ממאירויות מסוג לימפומה, לעתים בגיל צעיר. עם זאת, השתלת מח עצם מתורם זר מביא להחלמה ולריפוי מוחלט של התהליך הדלקתי.
לסיכום, לא כל מחלת קרוהן או קוליטיס, במיוחד בילדים, היא אותה מחלה. לעיתים מדובר במחלות שונות לחלוטין, עם בסיס ביולוגי אחר ועם צורך בגישה טיפולית שונה. נכון שמדובר במקרים נדירים, אך הם אינם נדירים מספיק כדי להתעלם מהם. ככל שהמודעות עולה והטכנולוגיה מתקדמת, כך גדל הסיכוי לזהות את אותם חולים ולהציע להם טיפול מדויק יותר. בעתיד הקרוב, ייתכן שריצוף גנטי יהפוך לחלק שגרתי מהבירור הרפואי, במיוחד במקרים של מחלה מוקדמת או מורכבת. הגנים, במובן הזה, אינם רק מידע ביולוגי; הם כלי אבחנתי וטיפולי רב עוצמה, שמאפשר להבין את המחלה לעומק ולבחור את הדרך הנכונה להתמודד איתה.
המאמר מתפרסם לרגל חודש המודעות למחלות מעי דלקתיות שמובילה העמותה הארצית לקרוהן וקוליטיס כיבית
