נוירומיליטיס אופטיקה – Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) – היא מחלה דלקתית אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית, אשר פוגעת לרוב בעצבי הראייה ובחוט השדרה. המחלה נחשבה בעבר לצורה מיוחדת של טרשת נפוצה., אך כיום נחשבת למחלה שונה, בעלת מאפיינים קליניים שונים ותגובה שונה לטיפול בהשוואה לטרשת נפוצה.
בניגוד לטרשת נפוצה, שבה ניתן להבחין בהתקדמות של הנכות הנוירולוגית ללא קשר להתקפים, בנוירומיליטיס אופטיקה הנכות הנוירולוגית היא תוצאה ישירה של ההתקף והמחלה אינה מתקדמת בין ההתקפים. עם זאת, ההתקפים בנוירומיליטיס אופטיקה לרוב קשים יותר ועלולים לגרום לפגיעה תפקודית משמעותית כגון ירידה קשה בראייה, חולשה קשה בגפיים ועוד. בנוסף, חלק מהטיפולים המשמשים למניעת התקפים בטרשת נפוצה עלולים לגרום להחמרת ההתקפים בנוירומיליטיס אופטיקה.
שמה של המחלה עבר מספר שינויים במהלך השנים. בשנת 1984, ד״ר יוג׳ין דוויק (Eugene Devic) תיאר לראשונה מחלה שגורמת לפגיעה משולבת בעצבי הראייה ובחוט השדרה ובמשך שנים המחלה נקראה בשם Devic’s disease, עד אשר בשנת 2004 חוקרים בארצות הברית תיארו לראשונה נוגדן ספציפי אשר ניתן לאיתור בקרב חלק גדול מהחולים במחלה. בשלב זה, הכינוי נוירומיליטיס אופטיקה (Neuromyelitis optica, NMO) הפך לנפוץ יותר.
Neuromyelitis optica spectrum disorder הפך לשם הרשמי של המחלה בשנת 2015, בעקבות ההכרה שיש ביטויים קליניים נוספים במחלה, מעבר לפגיעה בעצבי הראייה ובחוט השדרה, אשר קשורים אף הם להימצאות הנוגדן האופייני בדם.
מה גורם למחלה ומה הם התסמינים?
המחלה נגרמת כתוצאה משיבוש בפעילות המערכת החיסונית אשר מייצרת נוגדן כנגד חלבון במערכת העצבים המרכזית בשם אקוופורין 4 (Aquaporin 4). מדובר בחלבון מסוג תעלת מים המצוי בריכוז גבוה בעצבי הראייה, חוט השדרה וגזע המוח והינו בעל תפקיד חשוב בוויסות מעבר מולקולות מים במערכת העצבים. קשירת הנוגדנים כנגד אקוופורין 4 לחלבון היא הבסיס לתהליך הדלקתי המאפיין את המחלה.
בזמן ההתקף, החולים במחלה יכולים לחוות דלקת של עצב הראייה (אופטיק נויריטיס, Optic neuritis) אשר מתבטאת בכאבים בהנעת העיניים וירידה בחדות הראייה בעין אחת או בשתי העיניים, או דלקת של חוט השידרה (מיליטיס, Myelitis) אשר גורמת לחולשה בגפיים, להפרעות תחושה ולהפרעה במתן שתן.
ביטוי אפשרי נוסף אך פחות שכיח הוא דלקת בגזע המוח אשר יכולה להתבטא בשיהוקים, בחילות ו/או הקאות בלתי נשלטות, סחרחורות (ורטיגו), הפרעות בשיווי המשקל, הפרעות ראייה (כפל ראייה, דיפלופיה), חולשה של שרירי הפנים ו/או הפרעות תחושה בפנים. ביטויים קליניים נדירים יותר עלולים להיגרם מפגיעה באזורים נוספים במוח.
כיצד מאבחנים נוירומיליטיס אופטיקה?
במקרים שבהם עולה חשד קליני ל-NMOSD, תהליך האבחון מתבסס על ממצאי הבדיקה הנוירולוגית ו/או הנוירואופתלמולוגית בשילוב לממצאים בבדיקות עזר, העיקריות שבהן הן בדיקת הנוגדנים לאקוופורין 4 בדם ובדיקות MRI של המוח, עצבי הראייה וחוט השדרה.
בדיקת נוגדנים לאקוופורין 4 – מדובר בחלבונים ספציפיים מסוג IgG המיוצרים על ידי המערכת החיסונית וניתנים לאיתור בבדיקת דם. חשוב לבצע את הבדיקה בשיטה רגישה ומהימנה – שיטת Cell-based assay.
במקרים שבהם הנוגדנים לאקוופורין 4 חיוביים וקיים תיעוד קליני לפגיעה אופיינית במערכת העצבים המרכזית כמו אופטיק נויריטיס או מיליטיס, ניתן לקבוע בוודאות אבחנה של NMOSD. אולם, יש מקרים (10%-25%) בהם על אף העובדה שקיים חשד קליני ל- NMOSD, הנוגדנים לאקוופורין 4 שליליים. חלק מהמקרים הללו מוגדרים כנוירומיליטיס אופטיקה סרונגטיבית (Seronegative NMOSD). לצורך קביעת אבחנה זו נדרשים לפחות שני התקפים קליניים אופייניים שונים בנוכחות ממצאי MRI אופייניים לכל אחד מהביטויים הקליניים.
במקרים שבהם הנוגדנים לאקוופורין 4 שליליים, חשוב לבדוק קיום נוגדן כנגד חלבון נוסף במערכת העצבים המרכזית – Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG). נוגדן זה אופייני במחלה אחרת – Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD), אשר יכולה לעתים להתבטא באופן דומה ל-NMOSD.
בדיקות עזר נוספות
ניקור מותני – במקרים שבהם האבחנה אינה חד משמעית, בדיקת ניקור מותני עשויה לסייע לשלילת מחלות אחרות שיכולות לעתים להתבטא באופן דומה, כגון זיהומים או מחלות דלקתיות אחרות של מערכת העצבים המרכזית, דוגמת טרשת נפוצה.
בדיקת הדמיה OCTי– Optical Coherence Tomography – היא בדיקת הדמיה המאפשרת להדגים את מבנה הרשתית. לאחר דלקת של עצבי הראייה ניתן לזהות ירידה בעובי הרשתית. מאחר שהירידה בעובי הרשתית משמעותית יותר ב-NMOSD לעומת טרשת נפוצה, בדיקת ה-OCT מהווה כלי נוסף המאפשר להבדיל בין מחלות אלו.
כיצד מטפלים בנוירומיליטיס אופטיקה – NMOSD?
הטיפול במחלה מתחלק למספר שלבים: טיפול בזמן התקף, טיפול למניעת התקפים וטיפול להקלה בתסמינים הנוירולוגיים ו/או המגבלה התפקודית בעקבות התקף/ התקפים קודמים.
טיפול בזמן התקף – טיפול זה נועד להפחית את התהליך הדלקתי ולמנוע נזק בלתי הפיך למערכת העצבים. לשם כך, חשוב להתחיל בטיפול בשלב מוקדם ככל האפשר מתחילת ההתקף. במרבית המקרים, יינתן טיפול בסטרואידים במינון גבוה דרך הווריד למשך חמישה ימים, בתוספת סטרואידים בכדורים תוך הורדה הדרגתית במינון. במקרים קשים בהם הטיפול בסטרואידים לא מביא לשיפור מספק, יינתן טיפול באמצעות החלפת פלסמה (פלזמהפרזיס, Plasmapheresis).
טיפול למניעת התקפים – טיפול כרוני שמטרתו למנוע התקפים נוספים. עד לאחרונה הטיפול המונע התבסס על תרופות בכדורים או בעירוי, המשמשות במגוון מחלות אוטואימוניות נוספות, ביניהן אימורן (imuran), סלספט (cellcept), מטוטרקסט (methotrexate), ציקלוספורין (cyclosporine), ריטוקסימאב (rituximab),ועוד.
בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים העומדים בבסיס התהליך הדלקתי במחלה. הבנה זו הביאה לפיתוחם של טיפולים ייעודיים אשר נמצאו כבעלי יעילות גבוהה במניעת התקפים במחקרים קליניים ואושרו לטיפול ע״י מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). נכון להיום, אחת מהתרופות – סארטראליזומאב, נכללת בסל הבריאות בארץ.
התרופה סארטראליזומאב Sartralizumab (Enspryng) היא תרופה ביולוגית המכילה נוגדן מונוקלונאלי אנושי מסוג IgG כנגד הציטוקין IL-6. IL-6 הוא חלבון המופרש מתאים שונים של המערכת החיסונית ומעורב בוויסות התהליך הדלקתי בנוירומיליטיס אופטיקה. התרופה נמצאה בעלת יעילות גבוהה בהורדת הסיכון להתקפים, והיא נכללת בסל הבריאות עבור חולים עם נוגדנים חיוביים כנגד אקוופורין 4 לאחר מיצוי טיפול באחת מהתרופות המצוינות לעיל. סארטראליזומאב ניתנת בזריקה תת עורית במינון 120 מ״ג פעם בארבעה שבועות (בחודש הראשון ניתנות שלוש זריקות – בזמן 0, לאחר שבועיים ולאחר ארבעה שבועות).
טיפולים נוספים שאושרו ע״י ה-FDA אך אינם נכללים בסל הבריאות נכון למועד כתיבת מסמך זה כוללים את התרופות סוליריס (soliris) ואולטומיריס (ultomiris) אשר מעכבות את מערכת המשלים (complement), והתרופה אופליזנה (uplizna) אשר גורמת לדיכוי תאי דם לבנים מסוג B.
מהי מחלת MOGAD?
Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated diseaseי(MOGAD) היא מחלה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית אשר מתאפיינת בהימצאות נוגדנים בדם כנגד החלבון (Myelin oligodendrocyte glycoprotein) MOG ולה מאפיינים שונים מטרשת נפוצה ומנוירומיליטיס אופטיקה (NMOSD).
הביטוי הקליני השכיח ביותר של המחלה בקרב מבוגרים הוא דלקת של עצב הראייה (אופטיק נויריטיס, optic neuritis). דלקת של עצב הראייה ב-MOGAD נוטה לערב בו זמנית את שני עצבי הראייה ולהסתמן עם בצקת של הדיסקה בשכיחות גבוהה יותר בהשוואה לטרשת נפוצה ונוירומיליטיס אופטיקה.
ביטויים קליניים נוספים כוללים דלקת בחוט השדרה (מיליטיס, myelitis), בגזע המוח או במוח. דלקת של חוט השדרה מתבטאת בחולשה, בהפרעות תחושה בגפיים ובהפרעות במתן שתן. התהליך הדלקתי עלול לערב את חלקו התחתון של חוט השדרה (קונוס מדולריס, conus medullaris) ולגרום להפרעות בשליטה על הסוגרים ובתפקוד המיני.
מעורבות מוחית יכולה להסתמן עם שינוים במצב ההכרה, שינויים התנהגותיים ופרכוסים. תיתכן הסתמנות קלינית משולבת כתוצאה ממעורבות דלקתית בו-זמנית של מספר אזורים במערכת העצבים המרכזית אשר מוכרת בשם ADEMי(acute disseminated (encephalomyelitis.יADEM הינה הביטוי הקליני השכיח ביותר של MOGAD בקרב צעירים מתחת לגיל 18.
במה שונה MOGAD מטרשת נפוצה ומנוירומיליטיס אופטיקה?
בדומה לטרשת נפוצה ונוירומיליטיס אופטיקה, MOGAD היא מחלה דלקתית-דמילינטיבית של מערכת העצבים. עם זאת, יש מספר הבדלים בין המחלות:
- הנכות הנוירולוגית ב-MOGAD וב-NMOSD תלויה במידת ההחלמה לאחר ההתקף/ים, בעוד בטרשת נפוצה תיתכן החמרה תפקודית שאינה תלויה בהתקפים.
- MOGAD ו-NMOSD גורמות לפגיעה דו-צדדית בעצבי הראייה ולפגיעה חמורה יותר בראייה בהשוואה לטרשת נפוצה.
- התגובה לטיפול בסטרואידים בזמן התקף לרוב טובה מאוד ב-MOGAD. כתוצאה מכך, הנכות הנוירולוגית לאחר התקף לרוב קלה יותר בהשוואה ל-NMOSD.
- MOGAD שכיחה באותה מידה בקרב נשים וגברים, בעוד ששיעור הנשים גבוה יותר בטרשת נפוצה ו-NMOSD.
- מהלך המחלה ב-MOGAD יכול להיות מונופאזי (התקף בודד) או התקפי (יותר מהתקף אחד), בעוד בטרשת נפוצה (במרבית המקרים) וב-NMOSD מהלך המחלה הוא התקפי.
כיצד מאבחנים MOGAD?
לצורך האבחנה נדרש לפחות אחד מבין הביטויים הקליניים האופייניים והימצאות הנוגדנים ל-MOG על סמך בדיקת Cell based assayי(CBA) בדם. במקרים בהם קיים חשד קליני למחלת MOGAD אך רמות הנוגדנים בדם נמוכות או שבדיקת הנוגדנים בדם שלילית, ניתן לבדוק את קיום הנוגדנים בנוזל השדרה (בדיקה זו לא מבוצעת בארץ, אך ניתן לבצעה במעבדות בחו״ל). בנוסף, במקרים בהם רמות הנוגדנים בדם נמוכות, מקרים בהם הנוגדנים חיוביים על סמך בדיקה שאינה בשיטת CBA או שהם חיוביים בנוזל השדרה ולא בדם, נדרשים מאפיינים קליניים והדמייתיים נוספים לשם קביעת האבחנה.
תהליך האבחון כולל את השלבים הבאים:
- קבלת היסטוריה רפואית מלאה לזיהוי תסמינים אופייניים ל-MOGAD בעבר או בהווה.
- בדיקה נוירולוגית מלאה.
- בדיקות דם כולל בדיקת נוגדנים ל-MOG ו-AQP4.
- בדיקת MRI של המוח, עצבי הראייה וחוט השדרה.
- בדיקת ניקור מותני.
- בדיקות עיניים מקיפות כולל בדיקת קרקעית העין, חדות ראייה, שדות ראייה, OCT ו-VEP.
כיצד מטפלים ב-MOGAD?
בדומה לטרשת נפוצה ו-NMOSD, הטיפול במחלה מתחלק למספר שלבים – טיפול בזמן התקף, טיפול למניעת התקפים וטיפול להקלה בתסמינים הנוירולוגיים או במגבלה התפקודית כתוצאה מהתקף/ התקפים קודמים.
טיפול בזמן התקף – בדומה ל-NMOSD, טיפול זה נועד להפחית את התהליך הדלקתי ולמנוע נזק בלתי הפיך למערכת העצבים. לשם כך חשוב להתחיל בטיפול בשלב מוקדם ככל האפשר מתחילת ההתקף. במרבית המקרים, יינתן טיפול בסטרואידים במינון גבוה דרך הווריד למשך חמישה ימים, בתוספת סטרואידים בכדורים תוך הורדה הדרגתית במינון.
במקרים קשים שבהם הטיפול בסטרואידים לא מביא לשיפור מספק, יינתן טיפול באמצעות החלפת פלסמה (פלזמהפרזיס, Plasmapheresis) או באמצעות IVIGי(Intravenous immunoglobulins).
טיפול למניעת התקפים – בניגוד לטרשת נפוצה ו-NMOSD בהן מקובל להתחיל בטיפול המונע לאחר ההתקף הראשון, MOGAD יכולה להיות מחלה מונופאזית (חד פעמית). לכן, התחלת טיפול מונע לאחר ההתקף הראשון איננה הכרחית בכל המקרים. עם זאת, במקרים שבהם מהלך המחלה התקפי (חולים אשר חוו שני התקפים או יותר), יש צורך בטיפול כרוני שמטרתו למנוע התקפים נוספים. גם במקרים של התקף ראשון קשה עם פגיעה תפקודית משמעותית ניתן להתחיל טיפול מונע למניעת נכות קשה יותר בעתיד.
נכון להיום, טרם אושרו ע״י מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) טיפולים ייעודיים למניעת התקפים ב- MOGAD. הטיפול המונע מתבסס על תרופות שניתנות בכדורים או בעירוי ומשמשות במגוון מחלות אוטואימוניות נוספות, ביניהן אימורן (imuran), סלספט (cellcept), מטוטרקסט (methotrexate), ציקלוספורין (cyclosporine), ריטוקסימאב (rituximab), IVIG ועוד.
