בשנים האחרונות חוללו תרופות ממשפחת ה־GLP-1 מהפכה של ממש בטיפול בהשמנה ובסוכרת. תחילה הן הוכיחו יכולת להפחית משקל בשיעורים משמעותיים, לאחר מכן התברר שהן מפחיתות את הסיכון למחלות לב וכלי דם, משפרות כבד שומני, מגינות על הכליות ואף מפחיתות דלקת כרונית. כעת מתווסף לרשימה יתרון חדש ומסקרן במיוחד – ייתכן שהן גם מאטות את קצב ההזדקנות הביולוגית של הגוף.
מחקר חדש מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, שפורסם בכתב העת היוקרתי Nature Communications, מספק לראשונה עדויות מניסוי אקראי, כפול־סמיות ומבוקר פלצבו בבני אדם לכך שסמגלוטייד – החומר הפעיל בתרופות אוזמפיק, וויגובי וריבלסוס – עשוי להאט תהליכים מולקולריים הקשורים להזדקנות. אם הממצאים יאוששו במחקרים נוספים, מדובר באבן דרך משמעותית בדרך להפיכת תרופות מטבוליות לכלי מרכזי בעולם הלונג’ביטי.
הגוף לא תמיד בגיל של תעודת הזהות
כולנו יודעים בני כמה אנחנו לפי תאריך הלידה, אך בעולם רפואת הלונג’ביטי הנתון החשוב באמת הוא הגיל הביולוגי. שני אנשים בני 60 יכולים להיות שונים לחלוטין: אחד מטייל, מתאמן ועובד במשרה מלאה, בעוד השני סובל ממחלות כרוניות, ירידה קוגניטיבית וחולשה גופנית. ההבדל אינו רק בגנים, אלא גם בקצב שבו הגוף מזדקן.
לכן בשנים האחרונות פותחו “שעונים אפיגנטיים” – מערכות מתקדמות המבוססות על שינויים במתילציית ה־DNA. שינויים אלה אינם משנים את רצף הגנים, אלא את אופן פעילותם, ונחשבים כיום לאחד המדדים המדויקים ביותר להערכת הגיל הביולוגי ולחיזוי תחלואה ותמותה עתידית.
הניסוי הראשון שבדק האם אפשר להאט את ההזדקנות
במחקר השתתפו 108 מבוגרים החיים עם HIV וסובלים מליפו-היפרטרופיה, הצטברות של שומן ויסרלי ושומן אקטופי באזור הבטן, מצב המלווה בהאצת תהליכי הזדקנות.
המשתתפים חולקו באקראי לשתי קבוצות: 54 קיבלו זריקת סמגלוטייד פעם בשבוע, ו־54 קיבלו פלצבו. משך ההתערבות היה 32 שבועות. מתוך כלל המשתתפים היו נתוני מתילציית DNA מלאים עבור 84 נבדקים – 45 בקבוצת הסמגלוטייד ו־39 בקבוצת הפלצבו – ועליהם בוצע הניתוח האפיגנטי.
החוקרים השתמשו ב־17 שעונים אפיגנטיים שונים, כולל שעוני דור ראשון, דור שני ודור שלישי, במטרה לבחון האם התרופה משפיעה על קצב ההזדקנות של מערכות גוף שונות.
האטה של תשעה אחוזים בקצב ההזדקנות
התוצאות הפתיעו גם את החוקרים. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, הטיפול בסמגלוטייד האט את קצב ההזדקנות הביולוגית כפי שנמדד באמצעות שעון DunedinPACE בשיעור של כ־9%. בנוסף נמצא שיפור משמעותי בשעון PCGrimAge, הנחשב לאחד המדדים המדויקים ביותר לניבוי סיכון לתמותה ולמחלות הקשורות לגיל.
ההשפעה לא הייתה מוגבלת למדד יחיד. נמצאה האטה עקבית במספר רב של שעונים אפיגנטיים הקשורים לבריאות מערכת החיסון, מערכת הלב וכלי הדם, המוח, הכבד, הכליות, מערכת הדם והמטבוליזם. כלומר, נראה שההשפעה היא מערכתית ולא רק תוצאה של ירידה במשקל.
מדוע סמגלוטייד עשוי להשפיע על ההזדקנות?
החוקרים מציעים מספר מנגנונים ביולוגיים הפועלים במקביל. ראשית, סמגלוטייד מפחית דלקת כרונית בדרגה נמוכה – אחת מאבני היסוד של תהליך ההזדקנות, המכונה כיום Inflammaging. הפחתת הדלקת מפחיתה את העומס על מערכת החיסון ומאטה נזק מצטבר לרקמות הגוף.
שנית, התרופה מפחיתה באופן משמעותי את השומן הויסרלי והשומן האקטופי המצטברים סביב הכבד, הלבלב והלב. רקמת שומן זו מפרישה ציטוקינים וחומרים דלקתיים המאיצים מחלות כרוניות ותהליכי הזדקנות. כאשר היא מצטמצמת, גם האותות הדלקתיים בגוף פוחתים.
בנוסף, סמגלוטייד משפר רגישות לאינסולין, מפחית עקה מטבולית ומשפר את תפקוד המיטוכונדריות – תחנות הכוח של התא. שילוב ההשפעות הללו עשוי להסביר מדוע נמצאה האטה במגוון רחב של מדדי הזדקנות.
החוקרים אף מעלים אפשרות מסקרנת נוספת: תרופות ממשפחת GLP-1 עשויות “לתכנת מחדש” מסלולים תאיים במספר איברים, ובכך להשפיע ישירות על מנגנוני ההזדקנות עצמם ולא רק על גורמי הסיכון המטבוליים.
מדוע דווקא אנשים החיים עם HIV?
לאוכלוסייה זו יש חשיבות מיוחדת במחקרי לונג’ביטי. גם כאשר הנגיף מאוזן היטב באמצעות טיפול אנטי־רטרו־ויראלי, אנשים החיים עם HIV מראים לעיתים קרובות סימנים של הזדקנות ביולוגית מואצת, דלקת כרונית והפרעות מטבוליות.
מסיבה זו הם מהווים מודל מחקרי מצוין לבחינת טיפולים שעשויים להאט את ההזדקנות, שכן ניתן לזהות אצלם השפעות ביולוגיות בפרק זמן קצר יחסית. החוקרים סבורים כי המנגנונים שנמצאו רלוונטיים גם לאוכלוסייה הכללית.
מחקר נוסף מחזק את הכיוון
במקביל פרסמה אותה קבוצת חוקרים מחקר פיילוט נוסף, שבו טופלו במשך 24 שבועות אנשים החיים עם HIV וכבד שומני מטבולי (MASLD). במחקר זה נמצאה האטה בקצב ההזדקנות אצל 42% מהמשתתפים לפי שעון DunedinPACE, האטה במדד PCGrimAge אצל 34% מהמשתתפים, ובכמעט מחציתם נצפתה גם עלייה באורך הטלומרים, לצד שיפור בתפקוד הגופני ובהפחתת השומן בכבד. אמנם מדובר במחקר קטן, אך הוא מחזק את ההשערה שלסמגלוטייד קיימות השפעות רחבות מעבר לאיזון מטבולי בלבד.
האם כבר אפשר להכריז על סמגלוטייד כתרופת לונג’ביטי?
עדיין לא. למרות שמדובר במחקר איכותי מאוד, זהו ניתוח פוסט־הוק של ניסוי שלב 2b, באוכלוסייה ייחודית ובמספר משתתפים מוגבל. האטת שעונים אפיגנטיים היא ממצא מרשים, אך עדיין אין הוכחה שהשינוי הזה יתורגם להארכת תוחלת החיים או להפחתה משמעותית של מחלות הקשורות לגיל באוכלוסייה הכללית. כדי לענות על השאלה הזו יידרשו מחקרים גדולים יותר, שיימשכו שנים רבות, וישלבו אוכלוסיות מגוונות.
מבט קדימה – עידן חדש ברפואת הלונג’ביטי
למרות הזהירות הנדרשת, המחקר מסמן שינוי תפיסתי משמעותי. במשך שנים התייחסנו לתרופות ממשפחת GLP-1 כאל תרופות להשמנה ולסוכרת. כיום הולכת ומתחזקת ההבנה שהשפעתן רחבה הרבה יותר – הן מפחיתות דלקת, מגינות על הלב, הכבד והכליות, משפרות את הבריאות המטבולית, וכעת ייתכן שגם מאטות את השעון הביולוגי עצמו.
אם ממצאים אלה יאושרו במחקרים עתידיים, ייתכן שבעשור הקרוב סמגלוטייד ודור התרופות החדש של GLP-1 לא ייחשבו רק לתרופות לירידה במשקל, אלא גם לאחד הכלים המרכזיים של רפואת הלונג’ביטי – רפואה שמטרתה אינה רק להאריך חיים, אלא להוסיף שנים של בריאות, חיוניות ותפקוד.
